Нобелевские кросс-сочетания

Нобелевские кросс-сочетания

Нобелевскую премию по химии 2010 г. получили ученые из Японии и США: Ричард Хек, Эйити Нагиси (в русскоязычной научной литературе его фамилия пишется «Негиши») и Акира Судзуки награждены за разработку «катализируемых палладием реакций кросс-сочетания». Нобелевский комитет поясняет, что лауреаты «разработали новые, более эффективные пути связывания атомов углерода для синтеза сложных молекул, которые могут сделать лучше нашу повседневную жизнь». Профессиональные химики и сочувствующее сообщество ликуют: вопреки трендам последних лет и прогнозам экспертов, премию дали не за биохимию и околобиохимические методы исследования макромолекул (которые к химии относятся с большой натяжкой), а за самую что ни на есть «настоящую», синтетическую органическую химию. Обыватели же недоумевают: что это за люди, и почему разработанные ими методы (выражаемые весьма непонятными формулами) так важны для нас?

Давайте постараемся понять, в чем важность и необычность реакций кросс-сочетания, в частности именных реакций Нобелевских лауреатов, и каталитических реакций в органической химии вообще.

Катализ и кросс-сочетание

Пожалуй, начать следует с того, чем каталитические реакции отличаются от всех других химических взаимодействий. В таких реакциях участвует «третье вещество» — катализатор, который не входит в состав исходных реагентов, не входит в состав продуктов реакции и в реакции не расходуется, однако оказывает большое влияние на ее протекание. Первые катализаторы лишь ускоряли реакцию, снижая ее энергию активации, (энергетический барьер, который нужно преодолеть, чтобы запустить химический процесс).

Нобелевские кросс-сочетания
Рис. 1. Принципиальная схема работы катализатора

Однако катализатор во многих случаях способен не только ускорить реакцию, но и изменить ее путь, повысить ее селективность и в, конечном итоге, привести к совсем другим продуктам взаимодействия. На рис. 1 изображено изменение энергии в ходе реакции. В случае некаталитической реакции (черная линия) энергия активации (т.е. энергия, необходимая для запуска реакции) — выше, но реакция проходит лишь через одно переходное состояние (точка максимума). Использование катализатора (красная линия) позволяет снизить энергию активации и проходит (в данном случае, в общем — это необязательно) через несколько переходных состояний. Таков в общих чертах механизм работы катализатора.

В случае органических реакций повышение селективности и необходимая для этого активация атома углерода особенно важны. При взаимодействии крупных органических молекул в каждом исходном соединении есть несколько активных центров (атомов углерода), по которым может происходить связывание. В результате обычным для некаталитической органической реакции является получение смеси продуктов, среди которых целевой не обязательно составляет основную часть. Чем сложнее молекулы, тем больше продуктов; поэтому чем сложнее синтез и целевая органическая молекула (лекарство или искусственно синтезированное природное соединение), тем острее стоит вопрос повышения селективности реакции и выхода целевого продукта.

Нобелевские кросс-сочетания
Акира Судзуки

Именно с этими задачами успешно справляются реакции катализируемого палладием кросс-сочетания. Как же происходит изменение пути реакции? На самом деле катализатор, конечно, взаимодействует с реагентами: он участвует в образовании так называемого переходного состояния (отсюда изменение энергии активации) — комплекса, образующегося в реакционной смеси на пути от исходных веществ к продуктам реакции.

Собственно, все реакции сочетания подразделяются на две большие группы реакций: кросс-сочетание (или перекрестное сочетание), когда происходит конденсация (соединение) двух различных органических фрагментов (чаще всего получающихся из двух исходных соединений), и гомосочетание, когда соединяются одинаковые фрагменты из одного и того же исходного вещества. Более интересными для исследования и применения в синтетическом плане являются реакции кросс-сочетания, так как в этом случае получается больший спектр соединений путем введения в реакцию различных фрагментов. При изучении реакций кросс-сочетания гомосочетание зачастую протекает как побочная, нежелательная реакция. Поэтому для увеличения селективности необходимо строго соблюдать условия синтеза: соотношение реагентов, концентрацию катализатора, тип растворителя, температуру.

История и химия

Нобелевские кросс-сочетания
Ричард Хек

Использование солей и комплексов металлов в качестве катализаторов перевернуло органическую химию и вывело «конструирование» крупных молекул из отдельных частей на совершенно иной уровень. В долгосрочном аспекте предшественником работ нынешних нобелевских лауреатов можно считать труды ставшего лауреатом почти 100 лет назад французского химика Виктора Гриньяра. Он создал ключевой для синтетической химии того времени реактив Гриньяра — класс магнийорганических соединений, впервые позволивший «сшивать» органические соединения различной природы друг с другом. Новшество — создание металлоорганического соединения внедрением атома магния между атомами углерода и галогеном в галогенпроизводном. Такой реактив затем эффективно вступал в реакцию с различными соединениями (карбонилами, галогенпроизводными, тиолами, органическими аминами и цианидами), сшивая с ними исходный органический фрагмент. Это не только открыло перед химией совершенно новые возможности, но и породило новые проблемы — «гриньяровские» реакции зачастую не отличались высокой селективностью. Время диктовало новые требования.

В 70-е годы XX века Ричард Хек предложил свой вариант металлокомплексного катализа для «сборки» больших молекул из малых — взаимодействие алкенов (углеводородов с одной двойной связью) с галогенпроизводными на палладиевом катализаторе.

Нобелевские кросс-сочетания
Рис. 2. Схема реакции Хека

Схема кросс-сочетания, разработанная Хеком, показана на рис. 2. На первой стадии образуется промежуточное палладийорганическое соединение, схематично схожее с реактивом Гриньяра. Затем алкеновый атом углерода атакует активированный атом углерода в бензольном кольце — это ключевая стадия образования новой связи углерод-углерод. После этого и атом металла (обычно участвующий в реакции в виде комплекса), и галогенид (в данном случае бром) отщепляются от комплекса — и образуется конечный продукт реакции. В течение следующих 10 лет Нагиси и Судзуки усовершенствовали методику реакций. Первый предложил ввести в нее модифицированный реактив Гриньяра (не магний-, а цинкорганику) — это повысило сродство атома углерода к атому палладия, а второй предложил заменить цинк на бор, что снизило токсичность веществ в реакционной смеси.

Прикладное значение

Осталось самое трудное — объяснить, зачем все это нужно. «Современная органическая химия — это почти искусство. Ученые-синтетики совершают чудесные химические превращения в своих колбах и пробирках. А все человечество в результате пользуется новыми, более эффективными лекарствами, точной электроникой и высокотехнологичными материалами. Нобелевская премия по химии за 2010 г. присуждена за реакции, которые стали одним из самых важных инструментов работы химиков», — пытается пояснить открытие Нобелевский комитет.

Нобелевские кросс-сочетания
Эйити Нагиси

Однако во время пресс-конференции с Нагиси, сразу после оглашения имен лауреатов, журналисты упорно спрашивали, за какое конкретно вещество ему дали премию, какое же соединение, полученное с помощью кросс-сочетания, наиболее важно для человечества, чем почти ставили ученого в тупик. Нагиси старался объяснить, что палладиевые катализаторы и реакции кросс-сочетания используются для синтеза самых разных веществ самого разного назначения — новых материалов, лекарств, природных соединений. Важно то, что они позволяют конструировать большие молекулы из меньших вне зависимости от того, каково назначение исходных реагентов и продуктов.

Пластики, фармацевтические препараты, материалы для электронной промышленности и многое другое, практически бесконечное разнообразие веществ, можно синтезировать при помощи метода, созданного Нагиси, Хеком и Судзуки.

Чтобы проиллюстрировать, каково значение кросс-сочетания в медицинской химии, приведем обзор используемых для синтеза лекарств органических реакций, проведенный специалистами фармацевтической компании GlaxoSmithKline и опубликованный в Angewandte Chemie (doi: 10.1002/anie.201002238).

Нобелевские кросс-сочетания

Как видно из диаграммы (при подсчете каждая реакция многостадийной цепочки превращений учитывалась как отдельная), на катализируемые палладием сочетания приходится 17% всех «медицинских» реакций — это самый распространенный тип реакции наряду с конденсацией и алкилированием.

Русский след?

Металлокомплексным катализом занимались и видные российские (советские) ученые, что уже дало возможность возмущаться на «недодачу премии» (интервью академика Цивадзе www.cultradio.ru/doc.html?id=375166&cid=44). Действительно, русский исследователь академик Ирина Петровна Белецкая внесла значительный вклад в разработку этой тематики. Еще в 2005 г., после присуждения Нобелевской премии за метатезис алкенов, Ирина Петровна предрекала кросс-сочетанию Нобелевку, прочтя на химическом факультете МГУ рождественскую лекцию на тему «За что хотели бы дать и за что дали Нобелевскую премию 2005 г.». Однако химики-синтетики признают, что вклад Белецкой куда меньше, чем работа текущих лауреатов, хотя вручение премии, несомненно, признание и ее заслуг. Вот что говорила сама академик Белецкая еще в 2003 г. о перспективах борьбы за Нобелевку: «К сожалению, мы тут с трудом можем конкурировать. У нас просто технические возможности другого порядка. Нет реактивной базы, нет материалов. И даже если мы осуществим важный синтез, он будет иметь только теоретическое значение. На практике это внедрить невозможно — нет нужной промышленности. В принципе результатом такой работы должны были стать новые лекарственные препараты, а это миллионные вложения. А в нас не только никто никогда ничего не вкладывал, но и не собирается этого делать. Зачем чиновнику развивать производство отечественных лекарств, если он твердо уверен, что лично для себя он купит импортные».

Александра Борисова,
«Газета.Ru»

Подписаться
Уведомление о
guest

0 Комментария(-ев)
Встроенные отзывы
Посмотреть все комментарии
Оценить: 
Звёзд: 1Звёзд: 2Звёзд: 3Звёзд: 4Звёзд: 5 (Пока оценок нет)
Загрузка...